項目申報國家自然科學基金-2023年度免疫力數字解碼重大研究計劃項目申報

　　關于發布免疫力數字解碼重大研究計劃2023年度項目指南的通告

　　國家自然科學基金委員會現發布免疫力數字解碼重大研究計劃2023年度項目指南，請申請人及依托單位按項目指南所述要求和注意事項申請。

　　國家自然科學基金委員會

　　2023年8月28日

　　免疫力數字解碼重大研究計劃2023年度項目指南

　　免疫力是人體抵御病原入侵，清除抗原性異物，監控及維系機體健康穩態的綜合能力。免疫系統巨大多樣性和復雜性是免疫力的關鍵基礎，而傳統研究模式未能系統揭示免疫力生成和演變規律。本重大研究計劃旨在多角度闡明免疫力的科學內涵，全景式認知健康及疾病狀況下人體免疫系統的運行機制，基于整體觀念和復雜系統視角，通過融合數學、信息科學、生命科學和醫學等理論與技術，以新研究范式破譯免疫力密碼，促進精準診療，服務于“健康中國”戰略。

　　一、科學目標

　　基于高質量、標準化的免疫力大數據，開展人體免疫力整體性和系統性數字化解析與重構研究，揭示免疫力構成的生物基礎、免疫力維持的關鍵特征和免疫力調控的普適規律，進而闡明免疫力的科學內涵;對免疫力進行定量化表征和數字化呈現，建立人群免疫力特征圖譜，分析免疫力與衰老、疾病等重大生命健康事件的關系并闡釋其內在機制和規律;開發基于免疫力數據的疾病風險預警、免疫力可視化和免疫力年齡測定等關鍵技術，建立個體和群體的免疫力檔案，開展基于免疫力干預的健康維護及疾病防治新策略，形成未病先防、疾病早診、預后評估、個性化醫療和健康管理新模式。

　　二、核心科學問題

　　(一)免疫力復雜系統的物質基礎和動態規律。

　　針對免疫力復雜系統的高度多樣性、時空動態性、多維交互性、自主適應性和模式記憶性等特點，采用動態化、跨尺度、多層次的全景研究新范式，以模型驅動和數據驅動相結合的研究方法，明確免疫力復雜系統的時空動態特征，闡明免疫力的組成要素、內在聯系與變化規律等生物學內涵，揭示免疫力本質規律和深層運行機制。

　　(二)多模態免疫力定量表征及數字呈現。

　　建立不同免疫力表征狀態的人群隊列，獲取并分析免疫分子和細胞的多樣性信息，系統解析在分子、細胞、細胞間關聯、器官、人群等不同尺度的免疫力數據，形成標準化的多維免疫大數據群，對多源、高維、跨尺度的免疫力數據進行耦合、重構與全景化表征，實現免疫力數字化呈現和量化評估，精準刻畫免疫力肖像。

　　(三)基于免疫力解碼的疾病診療與健康評估。

　　闡明重大生命健康事件的免疫力特征及其演變規律，獲取重大疾病在器質性病變前的免疫力信號，設立基于免疫力解碼的疾病分子分型、精準診療與預后評估標準，并整合傳統醫學證候辨識和“治未病”等理念與方法，構建疾病預警系統，及時評估健康狀態并發現疾病早期隱患，為關鍵生命過程的免疫力干預提供理論依據。

　　三、2023年度資助研究方向

　　本重大研究計劃擬聚焦我國高發病/高死亡率惡性腫瘤、自身免疫病等重大疾病以及健康人群，針對不同免疫狀態，獲取高質量、多維度、時空動態的免疫力大數據，建立相關基礎數據設施和關鍵技術群，旨在闡明免疫復雜系統動態協同模式和時空交互規律。本計劃擬設置培育項目和重點支持項目資助相關研究：

　　(一)培育項目。

　　圍繞上述科學問題，以總體科學目標為牽引，立足研究范式創新，對于探索性強、選題新穎、前期研究基礎較好的申請項目，將以培育項目的方式予以資助，具體研究方向如下：

　　1. 健康狀態免疫力特征與變化規律。

　　圍繞不同年齡階段(如嬰幼兒、青春期、成年、老年等)，不同健康狀態(如長壽、中醫偏頗體質等)，或特殊生活環境的人群，鼓勵采用高通量多組學技術，采集生理狀態下免疫細胞發育與新型細胞亞群、免疫識別與活化、免疫記憶與耗竭、免疫代謝與表觀遺傳等免疫力數據，豐富免疫系統可測量參數，延展免疫力大數據的覆蓋維度，解碼免疫行為并揭示深層規律，建立健康個體的免疫力檔案。從免疫力維度表征機體的健康狀態，實現人體免疫年齡及健康狀態的數字判讀。

　　2. 重大疾病狀態免疫力動態感知機制。

　　針對我國高發病/高死亡率惡性腫瘤和自身免疫病等重大疾病，從分子、細胞、組織、器官、證候等不同尺度，分析疾病發生發展等關鍵環節的免疫特征信息，如免疫微環境、免疫調節與耐受、移植免疫排斥、免疫細胞及其亞群、腫瘤新抗原等，揭示免疫力時空變化與疾病演進過程之間的相關性和因果性，建立微觀免疫力數值與宏觀疾病表征之間的定量映射關系，闡明免疫力在重大疾病時空演變過程中的動態規律和機制。

　　3. 免疫力量化表征及數字化呈現的新理論與新方法。

　　建立從免疫細胞群和免疫分子等免疫載體數據中捕獲用于量化免疫特征信息的新方法，發展諸如可解釋機器學習等先進人工智能技術，對多源、高維、跨尺度的免疫力數據進行耦合重構，開發前沿計算模型和大數據解析算法，提取可以表征免疫力的多維信息，實現免疫力的數字化與全景化呈現。

　　4. 免疫復雜系統的時空動態特征。

　　針對代表性疾病或免疫過程，基于復雜系統的視角，研究免疫力組成元件、關系集合、系統結構等關鍵要素，融合還原論、控制論、系統論等方法，定量研究免疫力的層次性、涌現性、動態穩定性、自主適應性等復雜系統特點，研究這些特點與免疫分子、細胞行為或證候表征等的映射關系，探究免疫復雜系統運行的主要特征、普適規律及深層機制，定量探索免疫力的科學內涵和生物基礎。

　　5. 基于免疫力數字解碼的重大疾病預警。

　　圍繞腫瘤、自身免疫病等重大疾病的“未病”狀態，比對病變前后及健康人群的免疫力大數據，通過免疫檢測新技術(如新組學技術、流式技術及其他可視化技術等)和免疫數據智能化分析新方法，挖掘疾病演進的特異免疫應答模式，鑒定可以表征疾病演進的免疫力信號，構建免疫力維度的疾病預警模型并驗證其敏感性和特異性，從免疫力視角發現重大疾病的早期關鍵特征，實現重大疾病的早期精準診斷。

　　(二)重點支持項目。

　　圍繞核心科學問題，以總體科學目標為牽引，立足研究范式創新，對于前期研究基礎積累較好，特別是與本重大研究計劃其它申請項目能夠形成學科交叉、優勢互補且共同對總體科學目標形成重要貢獻的申請項目，將以重點支持項目的方式予以資助，具體研究方向如下：

　　1. 免疫力大數據的標準化獲取與深度挖掘。

　　建立不同免疫狀態如健康群體、自身免疫病(如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等高發病率類型)、惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌等高發病/高致死腫瘤)等中國人群大樣本隊列，獲取疾病不同階段(如發生、發展、治療前后等)的標準化數據，完善免疫力多維大數據收集的標準與規范，研發多尺度免疫力數據融合與分析的新方法，發現疾病發生發展等過程中的免疫力特征。

　　2. 免疫組庫等多樣性特征的數字化呈現。

　　建立TCR、BCR和MHC等免疫多樣性大數據捕獲新方法(如重輕鏈全長獲取和功能性配對等)，發展免疫組庫大數據的編碼規律深度挖掘、疾病關鍵特征提取、高維特征信息數據降維和多樣性分子功能聚類等關鍵核心技術，基于多樣性免疫特征量化表征人體免疫力水平，揭示免疫力多樣性特征與疾病和健康的內在關聯，刻畫群體和個體免疫力數字肖像和時空圖譜，從免疫組庫視角揭示人體免疫力多樣性的動態變化規律。

　　3. 跨尺度免疫力大數據資源平臺及關鍵技術。

　　建立大規模人群隊列免疫力數據管理的標準規范和共享機制，研發免疫力跨尺度、多源、多粒度大數據(不少于3種數據類型)匯交存儲、審編處理和安全管理的關鍵技術，構建我國免疫力大數據資源創新平臺(具備PB級能力)，保障數據分級分類管理和安全共享利用，實現免疫力數字解碼項目數據資源基礎設施平臺的高質量建設。

　　4. 跨尺度免疫力大數據耦合與中國人群群體免疫力特征解析。

　　系統整合多中心多來源的數據，開展多尺度免疫力大數據耦合、分析等新方法研究，為多中心多來源的數據提供生信分析與驗證等支撐;基于免疫系統的復雜多樣性和免疫力的科學內涵，構建系統表征免疫力特征和規律的數學模型，實現免疫力的整體量化和全景化展示;提取能夠表征群體免疫力的關鍵微觀免疫數據和宏觀人群特征，發展機器學習、神經網絡等人工智能算法，研究不同種族、年齡、性別和體質等群體的免疫力多樣性和差異性，創建中國人群免疫力特征圖譜，開展基于免疫力干預的健康維護及疾病防治新策略及新措施研究，實現群體層面免疫力的健康監測與干預。

　　四、2023年度資助計劃

　　2023年度擬資助培育項目20～25項，資助直接費用資助強度約為80萬元/項，資助期限為3年，培育項目申請書中研究期限應填寫“2024年1月1日- 2026年12月31日”;擬資助重點支持項目6～8項，資助直接費用資助強度約為300萬元/項，資助期限為4年，重點支持項目申請書中研究期限應填寫“2024年1月1日- 2027年12月31日”。

　　五、申請要求及注意事項

　　(一)申請條件。

　　本重大研究計劃項目申請人應當具備以下條件：

　　1. 具有承擔基礎研究課題的經歷;

　　2. 具有高級專業技術職務(職稱)。

　　在站博士后研究人員、正在攻讀研究生學位以及無工作單位或者所在單位不是依托單位的人員不得作為申請人進行申請。

　　(二)限項申請規定。

　　執行《2023年度國家自然科學基金項目指南》“申請規定”中限項申請規定的相關要求。

　　(三)申請程序。

　　1. 申請人應根據本重大研究計劃擬解決的核心科學問題和項目指南公布的擬資助研究方向，自行擬定項目名稱、科學目標、研究內容、技術路線和直接費用等。

　　2. 本重大研究計劃項目實行無紙化申請，申請人應當按照科學基金網絡信息系統中重大研究計劃項目的填報說明與撰寫提綱要求在線填寫和提交電子申請書及附件材料。申請書提交日期為2023年9月27日- 10月9日16時。

　　3. 申請書中的資助類別選擇“重大研究計劃”，亞類說明選擇“培育項目”或“重點支持項目”，附注說明選擇“免疫力數字解碼”，受理代碼選擇T03，根據申請的具體研究內容選擇不超過5個申請代碼。

　　培育項目和重點支持項目的合作研究單位不得超過2個。

　　4. 申請人在“立項依據與研究內容”部分，首先明確申請對應本項目指南中的資助研究方向，以及對解決本重大研究計劃核心科學問題、實現本重大研究計劃科學目標的貢獻。

　　如果申請人已經承擔與本重大研究計劃相關的其他科技計劃項目，應當在申請書正文的“研究基礎與工作條件”部分論述申請項目與其他相關項目的區別與聯系。

　　(四)申請注意事項。

　　申請人和依托單位應當認真閱讀并執行本項目指南、《2023年度國家自然科學基金項目指南》和《關于2023年度國家自然科學基金項目申請與結題等有關事項的通告》中相關要求。

　　1. 依托單位應當按照要求完成依托單位承諾、組織申請以及審核申請材料等工作。在2023年10月9日16時前通過信息系統逐項確認提交本單位電子申請書及附件材料，并于10月10日16時前在線提交本單位項目申請清單。

　　2. 為實現重大研究計劃總體科學目標和多學科集成，獲得資助的項目負責人應當承諾遵守相關數據和資料管理與共享的規定(數據標準詳見附件)，項目執行過程中應關注與本重大研究計劃其他項目之間的相互支撐關系。

　　3. 為加強項目的學術交流，促進項目群的形成和多學科交叉與集成，本重大研究計劃將每年舉辦一次資助項目的年度學術交流會，并將不定期地組織相關領域的學術研討會。獲資助項目負責人須參加本重大研究計劃指導專家組和管理工作組所組織的上述學術交流活動。

　　數據標準

　　所有產生的隊列數據須有完備的個體臨床信息及匹配的高通量組學數據。個體臨床信息包括個體健康體檢信息和疾病診斷、治療、預后和隨訪等;高通量組學測序數據細分為基礎型數據與拓展型數據。項目負責人必須提供所有樣本的基礎型數據，鼓勵項目負責人根據實際情況使用創新免疫特征檢測技術產生拓展型數據，進而從更多維度表征免疫力狀態。項目申請書須描述樣本數量及年度數據產生及提交計劃，基礎型數據及拓展型數據的樣本數量與數據類型覆蓋范圍將被納入評審和考核標準。

　　一、樣本收集要求

　　腫瘤樣本須有腫瘤組織、癌旁組織和血液樣本。樣本須有準確的病理信息，包括診斷、治療、預后和隨訪等信息，要配備病理切片H&E染色結果，須用新鮮的組織提取細胞進行建庫。樣本須有冷凍的組織，若有剩余樣本，須冷凍保存以供后期實驗驗證。其他疾病如自身免疫病等疾病樣本根據疾病特點和檢測手段取樣，具體要求可參考腫瘤樣本。要求如下：

　　1. 樣本采集標準

　　1.1 組織標本：組織標本應盡量去除壞死組織、血漬污物等可能影響檢測結果的成分，根據不同的研究目的進行OCT包埋、福爾馬林固定、液氮速凍、組織解離等初步處理，以上步驟應在標本離體60分鐘內完成。腫瘤標本應包括無壞死的腫瘤組織和癌旁組織，其他類型組織標本如淋巴結須選取有代表性的病變組織區域，組織標本的質量須至少滿足基礎型數據的實驗需求;

　　1.2 外周血樣本：按照不同的實驗要求抽取相應量的外周靜脈血標本，采集量須滿足基礎型數據實驗需求。依據實驗需要對樣本進行離心、凍存等處理，血漿或血清的提取須在30分鐘內完成，-80℃保存。其他相應操作如免疫細胞分選等應在抽取后12小時內完成。

　　2. 樣本的質量控制

　　2.1 腫瘤組織：腫瘤組織質量不低于0.5克，腫瘤樣品純度(腫瘤細胞核占比)不低于60%，腫瘤組織壞死率小于20%。全血樣本體積大于5毫升。腫瘤組織須有病理切片以準確判斷腫瘤組織和癌旁組織類型和組織學特征。其他組織要求參考腫瘤組織的質量控制標準;

　　2.2 血液樣本：須無凝血和溶血等情況，如進行免疫細胞分選，每例分離出的PBMC數量應大于8×106，T細胞數量大于3×106，B細胞數量大于1×106，細胞存活率大于95%。

　　3. 樣本的運輸：使用冰袋、干冰或者液氮進行組織樣本及外周血標本的運輸。

　　4. 樣品的保存：凍存于-80℃冰箱或者液氮中，須分裝保存，不得凍融超過一次。

　　5. 樣本必須注明詳細的臨床病理信息，具體要求如下：

　　5.1受試者的可追溯唯一ID(如身份證號、住院號等);

　　5.2 受試者的病理診斷、診斷時間、病理類型、病理分期(如TNM分期)、病理切片編號;

　　5.3 樣本采集時間地點、樣本采集方式(活檢/手術切除等)、樣本保存方式(冷凍組織、冰凍切片、石蠟切片等)、樣本量(克、毫升)、樣本純度(腫瘤細胞核占比等)、組織壞死率;

　　5.4組織樣本及血液樣本所作檢測名稱、檢測技術路徑、質控報告(如有)。

　　二、臨床信息數據類型

　　1.健康群體：可追溯唯一識別ID、性別、年齡、人種、民族、地區、血型、身高、體重、預防接種史、過敏史、惡性腫瘤家族史、免疫疾病家族史、感染疾病史、手術史、用藥史、吸煙史、飲酒史等臨床數據。

　　2.自身免疫性疾病及惡性腫瘤：除覆蓋健康群體應收集的資料外，還應包括但不限于：實驗室檢查(初次診斷時)、影像學檢查、病理檢查、病理報告、治療情況和預后情況等。

　　三、高通量組學數據類型

　　1.基礎型數據

　　1.1外周血：

　　TCR-Seq、BCR-Seq、單細胞多組學檢測技術(scRNA-seq、scATAC-seq、scTCR-seq、scBCR-seq)

　　1.2 組織樣本：

　　TCR-Seq、BCR-Seq、WES(包括組織樣本和對應個體外周血)、RNA-Seq、單細胞多組學檢測技術(scRNA-seq、scATAC-seq、scTCR-seq、scBCR-seq)

　　2. 拓展型數據

　　具體包括但不限于：質譜流式細胞術(CyTOF)、多重熒光流式細胞術、多重免疫組織化學/免疫熒光(如mIHC/CyCIF/mIF/CODEX)、蛋白質組、表觀組、代謝組、微生物組、單細胞空間轉錄組、全長轉錄組、全基因組DNA甲基化、cfDNA甲基化、cfDNA、cfRNA等數據

　　四、基礎型數據質控標準

　　1. bulk TCR/BCR測序數據標準：外周血單樣本clonotypes平均值不低于300,000種，組織樣本clonotypes平均值不低于100,000種，單樣本測序量不低于2Gbp (其中有效clonotype的定義為：能夠組裝出的全長氨基酸序列且不包含終止密碼子，具有明確的胚系V和J基因ID信息，同時CDR3區域具有典型的保守序列)。

　　2. bulk RNA-Seq測序標準：DV200不低于50%，檢測覆蓋不低于50M reads。

　　3. WES測序標準：單堿基覆蓋率不低于100X，檢測盒覆蓋不低于32MB。

　　4. 單細胞檢測技術指標：

　　4.1 scRNA-seq：測序指標(有效barcodes不低于75%，有效UMIs不低于75%，RNA read Q30不低于65%);細胞指標(單個樣本細胞數不少于5000個，平均每個細胞的測序read pairs數大于20000，單個細胞基因中位數大于1000);

　　4.2 scTCR-seq/scBCR-seq：平均每個細胞所測得的VDJ文庫read pairs數不低于5000，RNA read Q30 不低于75%，有效barcodes不低于75%;細胞指標(3000-80000個細胞/芯片);

　　4.3 scATAC-seq: 測序指標(測序read pairs不小于25000，有效barcodes不低于75% ，barcode Q30大于65%，read1/2 Q30大于65%，樣本指數的Q30大于90%);細胞指標(單個樣本細胞數不少于5000個，高質量測序片段大于40%)。

　　五、其他要求

　　1. 申請人須嚴格遵守《中華人民共和國生物安全法》《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》等有關規定，并嚴格遵守醫學倫理和患者知情同意等規范要求。涉及人類遺傳資源研究的項目申請書中應提供所在單位或上級主管單位倫理委員會的審核證明(電子申請書應附掃描件)，否則將不予受理。

　　2. 申請人須在申報書和任務書中注明所提供數據是否能達到附件要求的標準，否則不予受理。

　　3. 獲資助項目須按附件要求進行相關科學數據采集，并將原始數據按要求上傳至本計劃指定的數據中心且作為年度考核重要依據。